分析兩個時點：配對比較、變化分數與可靠改變

10.1 一組，兩個時點

配對比較的起點，是認清「同一個人的前後兩次測量」得到的不是兩個獨立的數字，而是一個差異分數 (difference score)，而把每一個人化約成他自己的改變量，就移除了原本會遮蔽這個改變的個體間變異。配對 \(t\) 檢定 (paired \(t\) test) 於是不過就是一個單樣本 \(t\) 檢定，問的是平均差異是否偏離零，而它相對於獨立組比較的檢定力優勢，完全來自那一次移除，如基礎概念方塊所推導。它所作的假設很溫和：不是結果變項服從常態分配，而是那些差異近似常態，而在中等樣本下連這一點都很寬容。圖 10.1 顯示治療試驗實驗組配對資料的兩種誠實圖示：一張把每位病人的基線與終點連起來的斜率圖 (slope chart)，它顯示摘要所遮蔽的改變異質性；以及差異分數的分配，它的平均數正是配對檢定所評估的那個量。在這項試驗中，這些病人平均改善了 \(12.67\) 個 HDRS 分（\(95\%\) CI \([-14.14, -11.20]\)），這個下降在兩個子圖中都看得見。

註：左：一張斜率圖，把每一位接受治療的病人的基線與第 12 週 HDRS 連起來，粗線是平均數；個別斜率的分散程度看得見。右：變化分數 (change score) 的分配，它的平均數（紅線）就是配對 \(t\) 檢定拿來與零（虛線）比較的量。配對檢定是對這些差異所作的單樣本檢定。

檢定力對前後測相關的依賴不是一項技術細節，而是偏好個體內設計的理由，圖 10.2 把它量化。在固定的原始改變量與樣本數之下，配對設計的檢定力隨著前後測相關增大而陡升，而對同一批資料所作的獨立組分析，因為用不上配對，就平平地停在相關為零的水準。在兩個時點上相關達 \(0.7\) 的研究，只要幾十筆配對觀察就能偵測到的效果，換成獨立觀察則要多出許多筆才辦得到。當結果變項是次序量尺、或差異嚴重偏離常態時，常見的替代是 Wilcoxon 符號等級檢定 (Wilcoxon signed-rank test)，但必須正確理解它：它不只是一個無母數版的 \(t\) 檢定，而是檢定「差異的分配是否對稱於零」；而更粗略的符號檢定 (sign test) 只問上升的次數是否多於下降的次數。對配對的二元結果，也就是由一個類別換到另一個類別，McNemar 檢定 (McNemar’s test) 評估的是兩種不一致的改變是否一樣頻繁，而且絕不可與 kappa 這類一致性指標混為一談，因為兩個時點可以高度一致、卻仍呈現系統性的改變。表 10.1 把結果變項的量尺與研究問題對應到適當的檢定。

註：偵測一個固定原始改變量的統計檢定力 (statistical power)，分別為配對（個體內）分析與對同一批資料所作的獨立組分析，作為前後測相關的函數。配對設計隨著相關增大而獲得檢定力，因為相關的那份個體間變異數被差分掉了；獨立分析用不上配對，因此停在相關為零的水準。

10.2 配對資料的效果量

報告一項配對分析需要一個效果量 (effect size)，而這裡有一個已經污染過許多後設分析 (meta-analysis) 的陷阱。配對設計有兩個標準化效果量在流通，而它們回答的是不同的問題。差異計量 (difference-metric) 的標準化效果 \(d_z = \bar{D}/s_D\)，是把平均改變除以差異的標準差，而由於那個分母會被前後測相關縮小（見基礎概念方塊），\(d_z\) 正好在相關高時變大，所以它不能與組間的 \(d\) 相比，把它與組間 \(d\) 併在一起會膨脹。原始計量 (raw-metric) 的效果 \(d_{av} = \bar{D}/s_{av}\) 則是除以前測與後測標準差的平均，它與組間效果在同一個計量上，適合用於後設分析 (Dunlap et al., 1996; Morris & DeShon, 2002)。兩者可以差很多：在試驗的實驗組中，\(d_z = -2.12\) 而 \(d_{av} = -2.38\)，而若前後測相關更高，兩者的差距會拉大。規則是：兩個都報告、寫明哪個是哪個，而且絕不要把 \(d_z\) 放進組間效果的後設分析裡。表 10.2 定義了各個配對效果量與它們的用途，而它們的信賴區間都可以由非中心 \(t\) 分配 (noncentral \(t\) distribution) 或拔靴法 (bootstrap) 得到。

10.3 兩組，兩個時點：核心爭議

當兩個組各自被前後測一次時，有三種分析擺在眼前，而理解它們為什麼會彼此不合，正是本章智識上的核心。研究者可以分析變化分數 (change scores)，檢定兩組在「改變了多少」上是否不同；可以作共變數分析 (analysis of covariance, ANCOVA)，檢定在調整前測之後兩組在後測上是否不同；也可以單獨比較後測分數、完全不理前測。在隨機化設計、兩組基線期望值相等之下，前兩者在期望值上一致，而 ANCOVA 只是效率較高；但當兩組在基線就非等組 (nonequivalent) 時，變化分數分析與 ANCOVA 估計的是不同的量，而且可以得到相反的結論。這就是 Lord 悖論 (Lord’s paradox) (Lord, 1967)，而圖 10.3 用構造出來的資料在數值上重現它。兩個非等組的組別各自完全穩定，後測平均數等於前測平均數，於是變化分數分析根本找不到任何組間的改變差異，效果只有 \(0.5\) 分且未達顯著。然而由於兩組在基線就不同，而且組內「後測對前測」的迴歸斜率小於一，ANCOVA 卻找到一個在調整前測之後、後測上高達 \(6.9\) 分且高度顯著的組間差異。資料一模一樣；判決完全相反。

註：兩個非等組組別的構造資料。各組的平均數（菱形）都落在等同線 (identity line)（虛線）上，所以兩組都是穩定的，變化分數分析找不到組間差異。兩條共變數分析的迴歸線（實線，共同斜率）在垂直方向上錯開，因此調整前測之後在後測上得到一個很大的組間差異。悖論在於：兩種分析各自對不同的估計標的都是正確的。

解決之道不是宣告某一種分析才對，而是看清每一種回答的是不同的反事實 (counterfactual) 問題，而設計決定哪一個問題才合理。變化分數分析假設平行趨勢 (parallel trends)，也就是在沒有任何組效果的情況下兩組會改變同樣多，這正是計量經濟學的差異中的差異 (difference-in-differences) 邏輯；當兩組走在只有水準不同的平行軌跡上時，它站得住腳。ANCOVA 假設的則是：在給定前測之下，若無效果則組別與後測無關，這在前測捕捉到了相關的混淆時站得住腳。在隨機化之下兩個假設都成立、兩種分析一致，而 ANCOVA 因檢定力較高而較受偏好 (Senn, 2006; van Breukelen, 2006)。在非等組之下兩個假設都不是免費的，分析者必須由實質知識為其中一個辯護，而不是讓軟體替他選。另有兩項難題讓情況更複雜。迴歸趨中 (regression to the mean)，如圖 10.4 所示，是極端分數者在重測時會較不極端的傾向，純粹因為兩個時點的相關並不完美：在完全沒有介入的情況下，前測最低的十分之一會朝平均數上升、最高的十分之一會朝平均數下降 (Barnett et al., 2005)，於是任何以基線的極端程度為條件的分析，都有把這個假象誤認為改變的風險。而當被當成共變項的前測本身帶有測量誤差時，ANCOVA 會調整不足 (under-adjust)，因為被衰減的迴歸係數無法完全消除基線差異；圖 10.5 顯示在非等組中這會留下一個虛假的組效果，並隨著前測信度下降而增大，由完美信度時的接近零，一路到信度 \(0.5\) 時的將近五分，而此時真實效果是零。這種衰減，正是「改以一個已去除測量誤差的潛在前測來調整」的理由，也就是第 19 到 21 章的結構方程取向。表 10.3 是一個決策框架。

註：沒有任何介入的模擬資料，總平均數為五十，前後測相關並不完美。前測最低與最高的十分之一（其平均數以箭頭標出）在後測時都朝總平均數移動，純粹因為兩個時點的相關不完美。以基線的極端程度為條件，會把這個假象 (artifact) 誤認為真實的效果。

註：模擬的非等組資料，後測上沒有真實的組效果。隨著前測共變項的信度下降，共變數分析對基線差異調整不足，於是報告出一個虛假的組效果，在信度為二分之一時達到將近五分。這個偏誤只在前測完全可靠時才消失，這也構成採用潛在變項調整 (latent-variable adjustment) 的理由。

10.4 個體的改變：可靠改變指標

組層次的檢定回答的是「平均而言的那個人」是否改變了，但臨床與應用上的問題往往關心的是這一個人是否改變了，而且改變的幅度超出單靠測量誤差所能產生的範圍。Jacobson and Truax (1991) 的可靠改變指標 (reliable change index, RCI) 用「把一個人觀察到的改變除以差異的標準誤」來回答這件事，\(\mathrm{RCI} = (X_2 - X_1)/S_{\mathrm{diff}}\)，也就是差異的標準誤 (standard error of the difference)，其中 \(S_{\mathrm{diff}} = \sqrt{2}\,\mathrm{SE}_{\mathrm{meas}}\)，而 \(\mathrm{SE}_{\mathrm{meas}} = s_1\sqrt{1 - r_{xx}}\) 取決於量表的信度。一個人的可靠改變指標絕對值超過 \(1.96\)，就表示他的改變超出了測量誤差所能輕易解釋的範圍。把它與一個區隔功能範圍與失功能範圍的臨床切點 (clinical cutoff) 合起來，就得到 Jacobson–Truax 分類 (Jacobson–Truax classification)：一個人若可靠地改變了、而且跨進了功能範圍，就是痊癒 (recovered)；若可靠地改變了但仍在功能範圍之外，就是改善 (improved)；若改變落在測量誤差之內，就是未改變 (unchanged)；若可靠地變差了，就是惡化 (deteriorated)。圖 10.6 把試驗中每一位病人依基線與終點畫出來，並畫上可靠改變的帶與緩解切點，讓分類變得可見：可靠的改變要求那個點落在一條寬 \(5.4\) 個 HDRS 分的帶之外，而痊癒還要求它落在緩解線之下。這兩個判準是各自獨立的，而表 10.4 列出計算方式；最要緊的警告是，信度係數必須與量表和母體相符，因為一個不適當的信度會讓每一個分類都被膨脹或壓縮。

註：每一位病人依基線與第 12 週 HDRS 畫出。實線是無改變；落在下方虛線之下的點是可靠地改變了（超出由量表信度決定的 \(\pm 5.4\) 分的帶）；點線是緩解 (remission) 切點。同時落在兩條線之下的病人是痊癒；落在可靠改變帶之下但仍在緩解線之上的是改善。可靠改變與臨床顯著性 (clinical significance) 是兩個各自獨立的判準。

10.5 確立「沒有改變」

一個不顯著的配對檢定並不能確立什麼都沒改變，因為未能拒絕虛無假設並不是支持它的證據，而一項小到偵測不出有意義改變的研究，不論真相如何都會例行地回報不顯著。要主張穩定，就必須直接去檢定它，而工具是等值檢定 (equivalence testing)，具體而言是兩個單尾檢定 (two one-sided tests, TOST) 的程序 (Lakens, 2017; Lakens et al., 2018)。研究者要先指定一個等值區間 (equivalence region)，也就是一個小到可以視為微不足道的改變範圍，由第 4 章那個最小關切效果量 (smallest effect size of interest) 決定，然後檢定觀察到的改變是否顯著地比兩端的界限都更靠近零。圖 10.7 把這個邏輯用在控制組的短期穩定性上：改變的90% 信賴區間完全落在 \(\pm 2\) 分的等值區間之內，所以這個改變顯著地小於最小關切效果，於是可以作出「等值」的結論，而不只是「沒能找到差異」。等值界限是關鍵，必須在分析之前由實質理由加以辯護，因為區間寬就容易宣告等值、區間窄就幾乎不可能；這個界限編碼的是「什麼才算沒有有意義的改變」，而那是一項科學判斷，不是統計判斷。

註：控制組短期改變的90% 信賴區間，完全落在 \(\pm 2\) 分的等值區間（底色區塊）之內。由於這個區間排除了兩端的等值界限，這個改變顯著地小於最小關切效果，因而可以作出等值的結論。這些等值界限 (equivalence bounds) 必須在分析之前就被辯護。

10.6 兩波之外：學不到的東西

無論分析得多麼小心，兩個時點都帶著一個硬性的限制：它們識別得出改變的量，卻識別不出改變的形狀，而且它們對後續各章所建模的個體內動態無話可說。圖 10.8 用三條基線相同、終點也相同、中間卻完全不同的軌跡把這個限制具體化：一條穩定下降，一條晚期驟降，一條早期驟降之後持平。一項兩波研究只測到兩個端點，因此無法區分這三種歷程，而它們在臨床與理論上都是不同的：一個穩定反應者、一個晚期反應者、與一個早期反應之後就持平的人，訴說的是關於機制與預後的不同故事。這不是分析的失敗，而是設計的失敗，也是本書要走出兩波的理由。它同時也讓第 3 章那個差異分數信度的問題復活：兩個不完美可靠的測量之差，可能比其中任何一個都更不可靠 (Cronbach & Furby, 1970; Rogosa, 1988)；那個問題在該章已被平反，在此仍然相關，而它也為下一章的變異數分析方法與第四部的成長模型鋪路，而那些方法都需要三個以上的時點，才能識別出一條軌跡。

註：三條軌跡 (trajectory) 的基線值與終點值完全相同（黑點），形狀卻截然不同：穩定下降、晚期驟降，以及早期驟降之後進入高原。一個兩時點的設計只觀察到兩個端點，無法區分這些歷程；要區分它們需要三個以上的波次 (wave)。

10.7 在 R 中執行這些分析

實作的分析使用 base R，它的 t.test、wilcox.test 與 mcnemar.test 涵蓋了各種配對檢定，效果量則直接計算。配對檢定是對差異所作的單樣本檢定，而兩個效果量都報告只是兩行計算。

library(dplyr); library(tidyr)
rct <- readRDS("Examples/data/therapy_rct.rds")
pp <- rct |> filter(week 
  pivot_wider(names_from = week, values_from = hdrs, names_prefix = "w",
              id_cols = c(patient_id, arm)) |>
  filter(!is.na(w0), !is.na(w11)) |> mutate(change = w11 - w0)

trt <- filter(pp, arm == "Treatment")
t.test(trt$w11, trt$w0, paired = TRUE)              # 對差異作的配對 t
dz  <- mean(trt$change) / sd(trt$change)            # 差異計量的 d
dav <- mean(trt$change) / mean(c(sd(trt$w0), sd(trt$w11)))   # 原始計量的 d

那三種兩組分析就是三個線性模型，而 Lord 悖論的重現方式，是把三個模型都配適到非等組資料上，再比較組別係數。

ld <- readRDS("Examples/data/lord_demo.rds")
lm(change ~ group, data = ld)                       # 變化分數分析
lm(post ~ pre + group, data = ld)                   # ANCOVA（調整前測）
lm(post ~ group, data = ld)                         # 只看後測

可靠改變指標是由量表信度直接算出來的，而分類則由指標與一個臨床切點決定。等值檢定就是兩個單尾檢定的程序，把一個90% 信賴區間與等值界限比較。

rel <- 0.86                                         # 已發表的量表信度
se_meas <- sd(pp$w0) * sqrt(1 - rel); s_diff <- sqrt(2) * se_meas
pp <- pp |> mutate(RCI = change / s_diff,
  class = case_when(RCI <= -1.96 & w11 <= 7 ~ "Recovered",
                    RCI <= -1.96            ~ "Improved",
                    RCI >=  1.96            ~ "Deteriorated",
                    TRUE                    ~ "Unchanged"))

# --- 等值檢定 (TOST)：改變是否落在 +/- 2 分的區間內？ ---
d <- na.omit(with(filter(rct, arm == "Control", week 
                  tapply(hdrs, week, mean)))        # 示意用；詳見腳本

完整的分析，包括檢定力對相關的曲線、迴歸趨中與測量誤差的模擬，以及完整的可靠改變分類，都在隨附的 ch10_analysis_V01.R 之中。圖形由 ch10_figures_zh_V01.R 繪出，而悖論的資料存檔為 lord_demo。對使用圖形介面套件的讀者而言，effectsize 與 TOSTER 兩個套件分別可計算配對的效果量與等值檢定，並重現此處所示的數值。

10.8 報告一項兩時點分析

一項兩時點的結果，報告時要有檢定、平均改變與它的區間、正確標示的效果量，而若是試驗，還要有 CONSORT 的參與者流程。這項試驗的示範段落可以這樣寫：「在 \(66\) 位有完整前後測資料的實驗組病人中，HDRS 分數由基線到第 12 週平均下降 \(12.67\) 分，\(t(65) = 17.1\)，\(p < .001\)，效果很大（\(d_{av} = 2.38\)；\(d_z = 2.12\)），差異計量與原始計量的標準化效果分開報告。控制組下降 \(6.80\) 分（\(95\%\) CI \([5.40, 8.20]\)）。由於本試驗經過隨機化，組間比較採用以基線為共變項的共變數分析，那是兩種不偏分析中檢定力較高的一種。個體的改變以可靠改變指標分類，採用已發表的信度 \(.86\)（\(S_{\mathrm{diff}} = 2.74\)）；\(66\) 位實驗組病人中有 \(30\) 位痊癒、另有 \(31\) 位可靠地改善，對照之下控制組分別為 \(8\) 位與 \(32\) 位。」每一個元素都在，效果量沒有混淆，而選擇 ANCOVA 的理由來自設計、不是斷言。下面的陷阱方塊收錄了這樣的報告所避開的錯誤。

10.9 常見的迷思

關於兩時點分析，有幾個信念會誤導。第一個是配對 \(t\) 檢定要求結果變項服從常態分配；它只要求差異分數近似常態，而且在中等樣本下對輕微的偏離相當穩健。第二個是ANCOVA 永遠優於變化分數；兩者估計的是不同的量，而在非等組之下這個「優越」的主張是空的，因為根本沒有一個不帶假設的答案，Lord 悖論已經說明了這一點。第三個是一個不顯著的前後測檢定就表示沒有發生改變；證據的缺席不是缺席的證據，而一項關於穩定的主張需要一個帶有已辯護界限的等值檢定。第四個是一個顯著的可靠改變指標就代表臨床上有意義的痊癒；可靠改變與臨床顯著性是兩個各自獨立的判準，一個人可以可靠地改變、卻沒有跨過任何有意義的門檻。一個反覆出現的實務問題，也就是「在觀察性的前後測設計中，審查者要求作基線調整時該怎麼回應」，答案不是拒絕，而是把估計標的講明白：說出那項調整所假設的是哪一個反事實、顯示設計是否支持它，並在平行趨勢之下提出變化分數分析作為互補的估計標的 (Allison, 1990; Holland & Rubin, 1983)。

接下來讀哪裡

兩時點的情形是後續一切的種子。配對 \(t\) 檢定是最簡單的個體內模型，一個對差異分數只含截距的模型，而下一章把它推廣到三個以上的時點，用的是重複量數變異數分析；第四部則把兩者都重新表述為混合模型的特例，其中變化分數與共變項調整重新出現為建模的選擇，而不是彼此分立的程序。變化分數分析的差異中的差異邏輯，會在第 20 與 21 章的交叉延宕追蹤模型爭論中回來，同樣的估計標的爭議在那裡是在潛在層次上開打；而「以一個無誤差的潛在前測來調整」的理據，由第 19 到 21 章的結構方程方法接手。可靠改變與臨床顯著性的想法會在第 33 章的臨床應用中再度出現。往前帶著的唯一啟示是：兩種站得住腳的分析可以回答不同的問題，而分析者的第一項責任，是在選模型之前先把問題講清楚。

習題

1. 10.1 它們何時一致。以代數證明：當兩組的基線平均數相等、且組內「後測對前測」的迴歸斜率為一時，變化分數估計式與共變數分析估計式所得的組間差異相等，並指出隨機化保證的是哪一個假設。
2. 10.2 重現這個悖論。就所提供的 lord_demo 資料，執行三種兩組分析，說出每一方會提出的主張，再藉由把反事實假設講明白來裁決它們。
3. 10.3 一次完整的配對分析。就 therapy_rct 的其中一組，執行配對檢定，報告兩個標準化效果量與它們的區間，並產出斜率圖與差異的分配圖。
4. 10.4 可靠改變。在兩個不同的信度係數之下，把所有病人依可靠改變指標分類，並報告有多少個分類改變了、往哪個方向改變。
5. 10.5 設計一項等值檢定。針對「停止治療之後沒有惡化」這個主張，由一個最小關切效果辯護出等值界限，並說明兩個單尾檢定的程序需要多大的樣本，才能以足夠的檢定力偵測到等值。